2024年1月4日,同濟大學(xué)醫學(xué)院/附屬上海市肺科醫院張鵬教授團隊、中國科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究員團隊、中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心季紅斌研究員團隊、高大明研究員團隊共同在國際頂刊Cell上聯(lián)合發(fā)表了題為“Proteogenomic Characterization of Small Cell Lung Cancer Identifies Biological Insights and Subtype-Specific Therapeutic Strategies”的最新原創(chuàng )性成果。該研究對112名未經(jīng)治療的原發(fā)性小細胞肺癌和配對癌旁(NATs)進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)、磷酸化修飾組學(xué)、基因組學(xué)、轉錄組學(xué)的綜合分析,首次全面繪制了小細胞肺癌的蛋白基因組學(xué)圖譜,并根據小細胞肺癌的分子特征進(jìn)行新的分型,確定了潛在的預后標志物,為該疾病的致病機制解析及患者的精準治療提供寶貴的理論依據和見(jiàn)解。
作者首先采集了112例手術(shù)切除的原發(fā)性SCLC腫瘤和配對的正常臨近組織(同濟大學(xué)-SCLC隊列),對所有樣本進(jìn)行了全外顯子測序、轉錄組學(xué)分析、蛋白質(zhì)組學(xué)分析及磷酸化修飾組學(xué)分析。研究共鑒定出28,471個(gè)非同義體細胞突變和27,080個(gè)體細胞拷貝數改變(SCNA),基于TMT的蛋白質(zhì)組學(xué)分析鑒定了11,209種蛋白質(zhì),磷酸化修飾組學(xué)分析從9,373種磷蛋白中鑒定了62,881個(gè)確定的磷酸化修飾位點(diǎn)。作者發(fā)現,染色體5q缺失會(huì )通過(guò)拷貝數缺失(CNA)反式效應來(lái)參與DNA復制、DNA修復和細胞周期相關(guān)的進(jìn)程,猜測其可能是促進(jìn)SCLC腫瘤發(fā)生的重要因素;同時(shí)腫瘤抑制因子RB1在蛋白質(zhì)水平上呈現出CNA的反式效應,而在mRNA水平上幾乎沒(méi)有,提示蛋白質(zhì)水平的反式效應可反映CNA的致瘤影響。
主成分分析顯示SCLC腫瘤和NATs在mRNA、蛋白質(zhì)和磷酸化水平上存在明顯差異,且腫瘤相對于NATs具有更大的異質(zhì)性,同時(shí),差異表達蛋白主要富集在DNA復制、剪接體、細胞周期和DNA修復等通路。研究人員根據其底物的磷酸化水平和相應的激酶激活位點(diǎn)推斷激酶活性,發(fā)現19個(gè)激酶在SCLC中活性升高且5個(gè)激酶的激活位點(diǎn)表達升高,包括CHEK1,ATR,ATM,CDK2和GSK3A。進(jìn)一步,作者發(fā)現水平的CHEK1和S317磷酸化與較差的患者生存顯著(zhù)相關(guān)。
此外,作者進(jìn)行了監督分析,共發(fā)現16種與患者預后相關(guān)的差異表達蛋白。其中HMGB3在腫瘤中表達升高,與較差的生存相關(guān),而CASP10表達降低,與較好的預后相關(guān)。他們通過(guò)兩個(gè)獨立臨床隊列的免疫組化染色結果和體外細胞遷移能力實(shí)驗,以及染色質(zhì)免疫沉淀測序(ChIP-seq),證實(shí)了這兩個(gè)蛋白對于細胞遷移能力的影響,和對患者預后信息的提示作用。以上結果提示蛋白質(zhì)組學(xué)揭示預后生物標志物的可靠性。
為進(jìn)一步表征SCLC的不同生物學(xué)特征,作者整合了來(lái)自107個(gè)SCLC腫瘤的mRNA、蛋白質(zhì)和磷酸化修飾組學(xué)數據,將其分為四個(gè)亞型。根據這四種亞型的分子特征,作者分別討論了針對性的治療策略:nmf1亞型對ATR和TOP1的預測響應得分最高,說(shuō)明可能受益于基于順鉑+依托泊苷的治療方案;nfm2亞型中DLL3高表達,因此可以從靶向DLL3的治療中獲益;磷酸化修飾組學(xué)數據顯示RTK在nmf3亞型中顯著(zhù)上調,因此靶向RTK可能是潛在策略;nmf4亞型顯示出高M(jìn)YC表達和MYC相關(guān)通路的富集,而Aurora B激酶可以直接磷酸化并穩定MYC,這提示了該亞型中靶向AURKA/B的潛在機會(huì )。
研究人員還建立了大規模的患者樣本來(lái)源腫瘤的小鼠移植瘤(PDX)模型和人小細胞肺癌細胞系來(lái)源的小鼠移植瘤(CDX)模型,并對其進(jìn)行基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)整合分析,在進(jìn)行類(lèi)似的分子分型的基礎上驗證了基于臨床樣本分子分型的針對性治療策略。這些數據強調了蛋白基因組學(xué)建立癌癥全面分子圖譜的重要性,通過(guò)精準分型和不同亞型特異性的治療策略,以實(shí)現個(gè)性化治療的重大價(jià)值。
綜上所述,該研究通過(guò)對112例原發(fā)性SCLC腫瘤進(jìn)行基因組學(xué)、轉錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化修飾組學(xué)的多組學(xué)分析,構建了SCLC全面的蛋白質(zhì)基因組學(xué)圖譜,發(fā)現了染色體5q缺失誘發(fā)CAN反式效應的致癌作用,確定了兩種高潛力的臨床預后生物標志物(HMGB3和CASP10)。并通過(guò)多組學(xué)聚類(lèi),確定了四種具有不同分子特征的亞型,探討了各個(gè)亞型特異的個(gè)性化治療策略,為SCLC的精準治療提供了寶貴的資源和見(jiàn)解。
由此可見(jiàn),蛋白質(zhì)組學(xué)及翻譯后修飾組學(xué)在解碼復雜生物學(xué)和實(shí)現精準醫學(xué)方面提為我們供了更強大的能力,我們需要利用蛋白質(zhì)組學(xué)的力量,在癌癥預防、早期檢測、藥物開(kāi)發(fā)和復發(fā)監測方面取得突破。同時(shí)在臨床前模型中,將蛋白質(zhì)組學(xué)與現有的組學(xué)和基因組/藥物篩選相結合,可以進(jìn)一步深入了解SCLC研究的關(guān)鍵領(lǐng)域。
文獻鏈接:
Qian Liu, et al. 2024. Proteogenomic characterization of small cell lungcancer identifies biological insights and subtypespecific therapeutic strategies. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2023.12.004