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Nature: 以肽段為中心的嵌合抗原受體靶向細胞內原癌蛋白
時(shí)間:2023-11-27   瀏覽:481次

神經(jīng)母細胞瘤是一種主要影響兒童的癌癥。雖然很多孩子在接受了高強度化療和放療后可以康復,但對于一些患有高風(fēng)險神經(jīng)母細胞瘤的患兒來(lái)說(shuō),這種疾病仍然是致命的。

近年來(lái)免疫療法發(fā)展迅速,傳統的免疫治療主要依賴(lài)于訓練患者的免疫系統識別和攻擊癌細胞。這通常是通過(guò)靶向癌細胞表面的特定蛋白或利用患者體內的免疫細胞實(shí)現的。例如,著(zhù)名的CAR T細胞療法通過(guò)修改患者的T細胞,使其能識別并消滅癌細胞。然而,這些方法大多數集中于靶向癌細胞表面的特定蛋白質(zhì),而對于那些癌細胞表面蛋白質(zhì)較少或者變異較少的癌癥(如神經(jīng)母細胞瘤),這些傳統方法的效果有限。

2023年11月, 由紐約大學(xué)格羅斯曼醫學(xué)院的 Mark Yarmarkovich 博士和費城兒童醫院的 John M. Maris 醫生團隊,發(fā)表于 Nature 題為 Targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs 的文章,介紹了一種新穎的免疫治療方法。這種方法不是直接靶向癌細胞表面的蛋白,而是靶向癌細胞內部的特定肽段。這些肽段產(chǎn)生自癌細胞內的蛋白質(zhì),它們被展示在癌細胞的表面,使免疫系統能夠識別它們。這種方法的關(guān)鍵在于識別并靶向那些只在癌細胞中出現而在正常細胞中不出現的肽段,從而提供一種更為精準和安全的免疫治療選擇。

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嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor,CAR)T細胞療法,在白血病以及部分實(shí)體瘤的治療中表現出突出的治療效果。但是,大多數致癌因子都是細胞內蛋白,因此其免疫治療靶點(diǎn)只能依賴(lài)由個(gè)體人類(lèi)白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)所呈遞的突變肽(新抗原)。然而,大多數癌癥的突變負荷很小,不足以產(chǎn)生基于新抗原療法的特異性響應。神經(jīng)母細胞瘤,作為一種由表觀(guān)遺傳失調的轉錄網(wǎng)絡(luò )驅動(dòng)的兒科癌癥,幾乎沒(méi)有突變,使得基于CARs的療法在這一場(chǎng)景下更為棘手。為解決上述問(wèn)題,本文中作者建立了以肽段為中心的嵌合抗原受體(PC-CARs)技術(shù),通過(guò)針對非突變免疫肽,實(shí)現了神經(jīng)母細胞瘤的選擇性殺傷,并拓展了免疫治療靶點(diǎn)的范圍。


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首先,作者對神經(jīng)母細胞瘤的免疫肽組進(jìn)行研究。以8個(gè)神經(jīng)母細胞瘤細胞衍生異種移植物(CDX)和患者衍生異種移植物(PDX)作為材料,基于MHC捕捉、肽洗脫和LC-MS/MS分析,研究人員共鑒定到7,608條神經(jīng)母細胞瘤免疫肽?;谝幌盗信判蚺c篩選處理,作者最終選擇CHRNA3、GFRA2、HMX1、IGFBPL1、PHOX2B和TH編碼的免疫肽進(jìn)行臨床前研究。
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本文中,作者重點(diǎn)靶向了HLA-A*24:02結合的未突變肽QYNPIRTTF,它來(lái)自神經(jīng)母細胞瘤依賴(lài)基因和主轉錄調節因子PHOX2B。PHOX2B僅在胎兒發(fā)育過(guò)程中表達,在出生后的正常組織中完全沉默。

由于自身抗原缺乏免疫原性,作者基于scFv進(jìn)行CAR篩選,而不是工程化T細胞受體(TCR)。作者采用保留展示(ReD)系統,其scFv庫的成員超過(guò)10^11個(gè),并引入99條非靶點(diǎn)肽,以確保得到的scFv具有高度的特異性。

為進(jìn)一步避免篩選結果的交叉反應性,作者發(fā)展了一套算法sCRAP(https://marisshiny.research.chop.edu/sCRAP/),預測的潛在交叉反應肽,并基于交叉反應性最強的7個(gè)pMHC復合物對篩選得到的scFv進(jìn)行評估,結果表明10LH、302LH具有最優(yōu)的表現。

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在計算建模結果的基礎上,作者發(fā)現PHOX2B PC-CARs 還能識別由 HLA-A*23:01 呈遞的免疫肽,而HLA-A*23:01 是非洲血統人群中最常見(jiàn)的非A2等位基因。

最后,作者在體外對表達這些HLA的神經(jīng)母細胞瘤細胞進(jìn)行了有效的特異性殺傷,并在小鼠體內使腫瘤完全消退。這些數據表明,PC-CAR有可能擴大免疫治療靶點(diǎn)的范圍,使其包括非免疫原性細胞內蛋白質(zhì),并允許在臨床環(huán)境中通過(guò)更多的HLA亞型進(jìn)行靶向治療。

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綜上,這項研究不僅為神經(jīng)母細胞瘤提供了一種新的治療方法,也為其他類(lèi)型的低突變負荷癌癥的治療提供了可能的新方向。
它的影響可能會(huì )遠遠超出神經(jīng)母細胞瘤治療領(lǐng)域,為更廣泛的癌癥治療帶來(lái)革命性的改變。

原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41586-023-06706-0

文章引用:10.1038/s41586-023-06706-0




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